グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の縮合ヘテロアリール修飾因子並びにその使用

专利摘要:
グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調整に関連する疾患または障害（代謝、炎症性、および免疫疾患または障害を含む）を治療するのに有用である、新規な非ステロイド性化合物が提供される。該化合物は式Ｉ：［式中、 Ｚは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり； Ａは、５〜８員炭素環または５〜８員ヘテロ環であり； Ｂ１環およびＢ２環はピリジル環であって、そのＢ１環およびＢ２環は各々、Ａ環に縮合しており、 Ｂ１環は適宜、同一または別々の、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びに Ｂ２環は適宜、同一または別々の、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換され； Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は各々、同一または別々であり、独立して−Ａ１ＱＡ２−であり； Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択され； Ａ１およびＡ２は各々、同一または別々であり、結合、Ｃ１〜３アルキレン、置換Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、および置換Ｃ２〜４アルケニレンから独立して選択されるが、ただしＡ１およびＡ２は環Ａが５〜８員炭素環またはヘテロ環となるように選択され； Ｒ１からＲ１１は本明細書で定義されているのと同義である］の化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグエステル、または医薬的に許容される塩である。
公开号:JP2011511085A
申请号:JP2010545976
申请日:2009-02-05
公开日:2011-04-07
发明作者:ジンウ・デュアン；デイビッド・エス・ウェインステイン；ビン・ジアン
申请人:ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ；
IPC主号:C07D491-147

专利说明:

[0001] 本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢの活性における効果的な修飾因子である新規な非ステロイド性化合物に関するので、疾患または障害（代謝および炎症の疾患または障害、あるいは免疫関連疾患または障害を含む）を治療するのに有用である。本発明はまた、その化合物の組成物、並びにそれらの疾患または障害を治療するために用いる該化合物および組成物の方法も提供する。]
背景技術

[0002] 転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症および免疫応答の媒介に関する複数の遺伝子の発現制御に係わる。ＮＦ−κＢは、遺伝子［特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、IL−２、ＩＬ−６、接着分子（例えば、Ｅ−セレクチン）、およびケモカイン（例えば、ランテス）が含まれる］の転写を制御する。ＡＰ−１は、サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、IL−２）およびマトリックスメタロプロテアーゼの産生を制御する。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の両方によって発現が制御される遺伝子のＴＮＦ−αを標的にした薬物療法は、多くの炎症性ヒト疾患（関節リウマチおよびクローン病を含む）に大きな効果があることが示されている。したがって、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症および免疫障害の開始および永続化において重要な役割を担う。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S., and Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999); and Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech. 8, 467 (1997) を参照。]
[0003] ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼＪＮＫは、ｃ−ｊｕｎ［それは、ＡＰ−１複合体（ｆｏｓ／ｃ−ｊｕｎ）を構成するサブユニットの１つである］の、リン酸化およびその後の活性化を制御するのに欠かすことができない役割を果たす。ＪＮＫを阻害する化合物は、炎症疾患の動物モデルにおいて効果的であることが示されている。Manning, A.M. and Davis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003) を参照。ＮＦ−κＢの活性化に重要なキナーゼは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）である。このキナーゼは、ＩκＢのリン酸化において重要な役割を担う。いったんＩκＢがリン酸化されると、分解を起こしてＮＦ−κＢの放出をもたらし、それは核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することができる。ＩＫＫの阻害剤であるＢＭＳ−３４５５４１は、炎症性疾患の動物モデルにおいて効果的であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003) を参照。]
[0004] ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化に係るシグナリングカスケードの阻害に加えて、グルココルチコイド受容体は、直接の物理的相互作用を介して、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１活性を阻害することが示されている。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、転写因子の核ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、また転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質の親和性標識は、グルココルチコイド受容体のクローニングを促進する受容体に対する抗体の産生を可能とした。ヒトにおける結果として、Weinberger et al., Science, 228, 740-742 (1985); Weinberger et al., Nature, 318, 670-672 (1986) を参照。また、ラットにおける結果は、Miesfeld,R.,Nature,312,779-781(1985)を参照。]
[0005] ＧＲと相互作用するグルココルチコイドは、炎症性疾患治療のために５０年間も使用されている。グルココルチコイドは、転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１のＧＲを阻害することによって、その抗炎症活性を発揮することが明確に示されている。この阻害は、転写抑制と呼ばれる。ＧＲによる、これらの転写因子の阻害に関する一次機構は、直接の物理的相互作用を介して行なわれることが示された。この相互作用は、転写因子複合体を変化させ、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１が転写を刺激する活性を阻害する。Jonat, C. et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F. et al., Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science 249, 1266 (1990); および Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995) を参照。ＧＲによる、コアクチベーターのゼクエストレーション（sequestration）などの他の機構も提案されている。Kamei, Y. et al., Cell, 85, 403 (1996); および Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996) を参照。]
[0006] 転写抑制を生じるのに加えて、ＧＲとのグルココルチコイドの相互作用は、特定の遺伝子を転写誘導させるようにＧＲを促すことができる。この転写誘導は、トランス活性化と呼ばれる。トランス活性化は、ＧＲの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）との結合を必要とする。]
[0007] ＤＮＡ結合のできない遺伝子組み換えＧＲ二量体化欠損マウスを用いた最近の研究では、ＧＲのトランス活性化（ＤＮＡ結合）活性は、ＧＲの転写抑制（非ＤＮＡ結合）効果から分離できることを示す。これらの研究はまた、グルココルチコイド治療の副作用の多くが、代謝に係る様々な遺伝子の転写誘導をするＧＲの能力に起因している一方で、ＤＮＡ結合を必要としない転写抑制は炎症抑制をもたらすことを示す。Reichardt, H.M. et al., Cell, 93, 531 (1998) および Reichardt, H.M.,EMBO J., 20, 7168 (2001) を参照。]
[0008] ＡＰ−１およびＮＦ−κＢ活性を調節する化合物は、炎症および免疫の疾患および障害（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、および移植片対宿主病）の治療に用いる。]
[0009] なお、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることは知られているものの、それらの全身使用は副作用のために制限される。糖尿病、骨粗鬆症、および緑内障などの副作用を最小化する一方で、グルココルチコイドの抗炎症効果を保持する化合物は、炎症性疾患の患者の多くに非常に有益となる。]
[0010] さらに、ＧＲに関して当該分野では、トランス活性化をアンタゴナイズする化合物を必要としている。そのような化合物は、グルココルチコイド濃度増加に伴う代謝疾患（例えば、糖尿病、骨粗鬆症、および緑内障）を治療するのに有用であるかもしれない。]
[0011] さらに、ＧＲに関して当該分野では、トランス活性化を引き起こす化合物を必要としている。そのような化合物は、グルココルチコイドの欠乏に伴う代謝疾患（例えば、アジソン病が含まれる）を治療するのに有用であるかもしれない。]
[0012] 本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の効果的な修飾因子である新規な非ステロイド性化合物に関するので、疾患または障害（代謝、炎症性、または免疫関連疾患もしくは障害を含む）を治療するのに有用である。本発明はまた、組成物およびその組み合わせ、並びにそのような化合物、組み合わせ、および組成物を用いて疾患または障害を治療する方法も提供する。]
[0013] 本発明の１つの態様において（態様１）、式Ｉ：



［式中、
Ｚは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ａは、５〜８員炭素環および５〜８員ヘテロ環から選択され；
Ｂ１環およびＢ２環はピリジル環であって、そのＢ１環およびＢ２環は各々、Ａ環に縮合しており、
Ｂ１環は適宜、同一または別々の、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びに
Ｂ２環は適宜、同一または別々の、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換され；
Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は各々、同一または別々であり、独立して−Ａ１ＱＡ２−であり；
Ｑは各々、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択され；
Ａ１およびＡ２は各々、同一または別々であり、結合、Ｃ１〜３アルキレン、置換Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、および置換Ｃ２〜４アルケニレンから独立して選択されるが、ただしＡ１およびＡ２は環Ａが５〜８員炭素環または５〜８員ヘテロ環となるように選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、



、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１６、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシアルキルオキシ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、および／または
（ｉｉ）可能であれば、それらが結合している原子と一緒になって、各々のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、隣接原子に位置するＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のいずれかと一緒になって、縮合環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ１０は一緒になってカルボニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；
Ｒ１１は各々、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５、は、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であればＲ１２はＲ１３と一緒になって、および／または可能であればＲ１４はＲ１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は各々、同一または別々であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択され；並びに
ｐは、０、１、または２である］
の構造を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。]
[0014] 本発明の他の態様は、以下に記載される。]
[0015] （態様２）
Ｊ１が、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２（特に、Ｊ１がＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、中でも特にＪ１がＯである化合物）であり；並びに
Ｊ２およびＪ３が各々、結合である、
態様１で定義された化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0016] （態様３）
三環式部位：



であり、特に



である、
態様１〜２で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0017] （態様４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が各々、水素である、態様１〜３で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0018] （態様５）
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、シアノ、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロから選択される、態様１〜４で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。好ましい化合物は、Ｒ４が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＳＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（無）置換フェニル、（Ｃ１〜６アルキル）１〜２アミノ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロである。特に好ましい化合物では、Ｒ４が水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルである。
（態様６）
Ｒ５が、水素、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、フェニル、ハロフェニル、アルキル（ハロ）０〜１アリール、ヘテロシクロカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルコキシ（ハロ）０〜１アリール、カルボキシ（ハロ）０〜１アリール、アルキルアミノカルボニル（ハロ）０〜１アリール、ジアルキルアミノカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アルコキシアリールアルキルアミノ、アルキルヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロシクロ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ハロアリール、ジアルキルアミノ（ハロ）０〜１アリール、アルコキシアルコキシアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ジアルキル（ハロ）０〜１アリール、アルキル（ハロ）０〜１アリール、ヒドロキシ（ハロ）０〜１アリール、アルコキシカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルカルボニルアミノ（ハロ）０〜１アリール、ジアルキルアミノスルホニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルスルホニルアミノ（ハロ）０〜１アリール、アルキルチオ（ハロ）０〜１アリール、アミノ（ハロ）０〜１アリール、アルキルカルボニルアリール、アルキルカルボニル（ハロ）アリール、アリールオキシ（ハロ）０〜１アリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルフィニルアリール、チオキシアリール、シクロアルコキシアリール、シクロアルキルアミノカルボニル、およびシアノ（ハロ）０〜１アリールから選択される、態様１〜５で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。好ましい化合物は、Ｒ５がハロゲン、（Ｃ１〜６）１〜２アルキルアミノ、モルホリニルカルボニル（ハロ）０〜１フェニル、（ハロ）０〜２ピロリジニルカルボニル（ハロ）０〜１フェニル、アジリジニルカルボニル（ハロ）０〜１フェニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル（ハロ）０〜１フェニル、フェノキシ（ハロ）０〜１フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ（ハロ）０〜１フェニル、トリフルオロメトキシ（ハロ）０〜１フェニル、（Ｃ１〜６）１〜２アルキルアミノスルホニル（ハロ）０〜１フェニル、アルキルチオ（ハロ）０〜１フェニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル（ハロ）０〜１フェニル、およびＣ１〜６アルキルスルホニル（ハロ）０〜１フェニルである。特に好ましい化合物では、
Ｒ５が、クロロ、ジメチルアミノ、



であり、
Ｘａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘｂが、



から選択される。]
[0019] （態様７）



が、



であって、
Ｒ４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びに
Ｒ５が、クロロ、ジメチルアミノ、



であり、
Ｘａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘｂが、



から選択される、
態様１〜６で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0020] （態様８）
Ｒ９およびＲ１０が、
（ｉ）同一または別々であって、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０が結合している原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し；並びに
Ｒ１１が水素である、
態様１〜７で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0021] （態様９）
Ｒ９およびＲ１０が各々、メチルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する、態様１〜８で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であって、特にＲ９およびＲ１０がいずれもメチルであるもの。]
[0022] （態様１０）
Ｚが、５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、各々の基が１、２、もしくは３つの基（すなわち、Ｒｍ、Ｒｎ、および／またはＲｏ）で置換され、それらが同一または別々であって、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｐが、０、１、または２であり；
ＲａおよびＲｂが、同一または別々であり、各々は独立して、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは
（ｉｉ）可能であれば、それらは結合している原子と一緒になり、ＲａがＲｂと一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；並びに
Ｒｃが各々、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択される、
態様１〜９で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0023] （態様１１）
Ｚが、



であり；
ＲｍおよびＲｎが各々、同一または別々であり、水素、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｆ、シアノ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され［特に、Ｒｍが水素であり、Ｒｎが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、または



である化合物］；
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、
（ｉ）同一または別々であり、各々が、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは
（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロを形成し；並びに
Ｒｃが、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される、
態様１〜１０で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0024] （態様１２）
Ｚが、



であり；並びに
Ｒｎが水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＦ３）、



である、
態様１〜１１で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0025] （態様１３）
構造：



［式中、
Ｒ４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びに
Ｒ５が、クロロ、ジメチルアミノ、



であり；
Ｘａが、水素またはフルオロであり、並びに
Ｘｂが、



から選択される］
を有する、態様１〜１２で定義した化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。]
[0026] 本発明は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく、その他の特定の形態で実施してもよい。本発明はまた、本明細書において記載される代替態様のすべての組合せを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態を、任意のその他の実施形態と一緒にして、本発明のさらなる実施形態を記載してもよいということは理解される。さらに、実施形態の任意の要素（個々の記号定義を含む）は、さらなる実施形態を記載するために、実施形態のいずれかに由来するありとあらゆるその他の要素と組み合わされるものとする。本発明はまた、式Ｉの化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩と、そのための医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。]
[0027] 本発明のその他の実施形態は、１）治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、３）内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚科学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、新生物性疾患、および代謝疾患から選択される、疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。]
[0028] さらに別の実施形態では、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚化学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、新生物性疾患および代謝疾患、その転写がグルココルチコイド受容体によって刺激または抑制される遺伝子の発現産物と関連している疾患またはＡＰ−１誘導性および／またはＮＦκＢ誘導性転写と関連している疾患またはＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）の調節制御下の遺伝子の発現と関連している、ＡＰ−１依存性および／またはＮＦκＢ依存性遺伝子発現と関連している疾患、例えば、炎症性疾患および免疫疾患および本明細書において以下に記載される障害を治療する方法を提供し、これは、患者に本発明の式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む。]
[0029] 本発明のその他の実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、代謝疾患または炎症性疾患もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。]
[0030] 本発明のより好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病および肥満症から選択される代謝疾患から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。]
[0031] 本発明のその他の好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片（allografts）、皮膚同種移植片（homografts）、心臓弁異種移植片の移植拒絶反応、血清病および移植片対宿主病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症（pyoderma gangrenum）、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病またはシェーグレン（Sjorgen's）症候群、悪性貧血または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全症、自己免疫多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑症、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、肺胞炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー、花粉症、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎（pancreatis）、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎皮質過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天然痘、水泡性ヘルペス状（herpetitformis）皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎（allergic conjuncivitis）、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性または播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、敗血症、並びに慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性疾患または免疫疾患である疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。]
[0032] 特に好ましい実施形態は、１）治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、２）疾患または障害の治療において使用するための式Ｉの化合物、および３）移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。]
[0033] 本発明の別の実施形態は、その転写が、グルココルチコイド受容体によって刺激または抑制される遺伝子の発現産物と関連している疾患または障害を治療するための方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）誘導性転写と関連している疾患もしくは障害を治療する方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）依存性遺伝子発現と関連している疾患もしくは障害を治療する方法を含み、疾患は、ＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特に、ＡＰ−１）の調節制御下の遺伝子の発現と関連しており、例えば、炎症性および免疫性障害、固形腫瘍、リンパ腫および白血病などの癌および腫瘍性障害、並びに菌状息肉腫などの真菌感染症である。]
[0034] さらに別の実施形態では、本発明は、１種または複数の式Ｉの化合物と、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、抗高脂血症薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症剤を含む複合薬剤を提供し、ここで、
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上の、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、インスリン、および／またはメグリチニドであり；
抗肥満症薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／または食欲低下剤であり；
抗高脂血症薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；
抗高血圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、および／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である。]
[0035] さらにより好ましい組合せは、
抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナタグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８、および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａのうち１、２、３種またはそれ以上であり：
抗肥満症薬が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン（axokine）、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび／またはマジンドールであり、抗高脂血症薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ（avasimibe）、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル（cholestagel）、ナイアシン、および／またはＬＹ２９５４２７であり：
抗高血圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラト）、またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤：
イルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト：
ベシル酸アムロジピン、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであって、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはイフェトロバンであり：
免疫抑制剤が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−β、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６、または抗ＩＬ−２であり：
抗癌剤が、アザチオプリン（azathiprine）、５−フルオロウラセル（fluorouracel）、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり：
抗ウイルス薬が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり：
抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはトリアムシノロンジアセタートであるものである。]
[0036] 用語「ＧＲトランス活性化と関連している疾患」とは、本明細書において、その転写が、ＧＲによってトランス活性化される遺伝子の転写産物と関連している疾患を指す。このような疾患として、これらに限られないが、骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋力低下、顔面腫脹、人格変化、高血圧症、肥満症、鬱病およびＡＩＤＳ、創傷治癒の症状、原発性、または続発性副腎皮質機能不全およびアジソン病が挙げられる。]
[0037] 本明細書において、すべての文法形式で、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」とは、疾患、障害、または症状における、予防、低下、寛解、部分的もしくは完全な軽減、または治癒を指し、ここで予防とは、そのような疾患、障害、または症状が発症する危険のある人の治療を示す。]
[0038] 本明細書において、用語「グルココルチコイド受容体」および「ＧＲ」とは、グルココルチコイドと結合し、転写を刺激または抑制する、転写因子の核ホルモン受容体（「ＮＨＲ」）ファミリーのメンバーまたはＧＲ−βのいずれかを指す。]
[0039] これらの用語は、本明細書において、任意の文献源、例えばこれらに限られないが、Weinberger, et al., Science, 228:740-742 (1985)およびWeinberger, et al., Nature, 318:670-672 (1986)に開示されるヒトグルココルチコイド受容体；Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されるラットグルココルチコイド受容体；Danielson, M. et al.,EMBO J.,5:2513に開示されるマウスグルココルチコイド受容体；Yang, K. et al.,J. Mol. Endocrinol, 8: 173-180 (1992)に開示されるヒツジグルココルチコイド受容体；Brandon, D.D. et al., J. Mol Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されるマーモセットグルココルチコイド受容体およびHollenberg, S.M. et al., Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, CM. et al., J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されるヒトＧＲ−βに由来するグルココルチコイド受容体を指す。]
[0040] 本明細書において、用語「ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢと関連している疾患または障害」とは、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢの調節制御下の遺伝子の発現産物と関連している疾患を指す。このような疾患として、これらに限られないが、炎症性および免疫性の、疾患および障害；固形腫瘍、リンパ腫、および白血病などの癌および腫瘍性障害；並びに菌状息肉腫などの真菌感染症が挙げられる。]
[0041] 用語「炎症または免疫関連疾患または障害」とは、本明細書において、炎症または免疫成分を有する任意の症状、疾患、または障害、例えば、これらに限られないが、以下の症状の各々：移植拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片（allografts）、皮膚同種移植片（homografts）（例えば、火傷治療において使用される）、心臓弁異種移植片、血清病および移植片対宿主病、関節リウマチなどの自己免疫疾患、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ＩおよびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症（pyoderma gangrenum）、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病またはシェーグレン（Sjorgen's）症候群（ドライアイ／マウス）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全症、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られる）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑症（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群および肺胞炎；Ｔ細胞媒介性過敏症、例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、蕁麻疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸性アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（Celiac disease）；変形性関節症などの炎症性疾患、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群並びに炎症性成分およびまたは増殖性（proliferatory）成分を有する血管疾患、例えば、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）を包含するよう使用される。炎症または免疫関連疾患または障害としてまた、これらに限られないが、内分泌障害、リウマチ性障害、膠原病、皮膚科学的疾患、アレルギー性疾患、眼部疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎皮質過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天然痘、水泡性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性または播種性肺結核が挙げられる。]
[0042] （合成）
（製造方法）
本発明の化合物は、有機化学の当業者に公知の多数の方法によって合成してもよい。したがって、以下に記載される合成スキームは、本発明の化合物を製造するさらなる方法が、当業者に明白となるような、単に例示的なものである。同様に、合成スキーム中の種々の工程を、代替順序で実施し、所望の化合物または複数の化合物を得てもよいということは当業者には明らかとなろう。例示される化合物は、通常、合成スキーム１〜６に従って、ラセミ混合物として製造される。ホモキラル化合物は、当業者に公知の技術によって、例えば、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造してもよい。鏡像異性的に濃縮された化合物は、公知の方法、例えば、これらに限られないが、キラル補助基の切断時にエナンチオ濃縮された生成物を提供する、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の組み込みによって製造してもよい。]
[0043] スキーム１は、中間体カルボン酸２からの本発明の表題化合物（１）の製造を例示する。アミド１（１ａおよび１ｂ）は、２から、カルボン酸およびアミンの脱水縮合をはじめとする多数の方法によって製造してもよい。例えば、酸２と、アミン３（ＮＨＲ１１Ｚ、式中、Ｒ１１＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリール）の縮合は、２を、適当な極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど）の存在下で、水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ）などの活性化試薬、および塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下でアミンを用いて処理することによって達成する。また、カルボン酸２を、適当な塩素化剤（塩化チオニル、塩化オキサリルなど）で処理することによって酸塩化物に変換してもよい。同様に、２を、フッ素化剤（例えば、シアヌル酸フルオリド）への曝露時にフッ化アシルに変換してもよい。次いで、ハロゲン化アシル（塩化物またはフッ化物）の、アミン３との縮合（通常、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される）によって、アミド１を提供してもよい。Ｒ１１＝Ｈ（すなわち、３＝ＮＨ２Ｚ）である場合には、２および３の縮合の生成物（１ａ、Ｒ１１＝Ｈ）を、１ａを、塩基（炭酸セシウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、アルキル化剤（ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルなど）で処理することによって１ｂ（Ｒ１１＝アルキル）に変換してもよい。あるいは、１ａ（Ｒ１１＝Ｈ）を、強塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）で処理すること、続いて、適当なアシル化試薬（酸塩化物、クロロホルメートなど）を用いるアシル化によって１ｂ（Ｒ１１＝Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２アルキル）に変換してもよい。同様に、スルホニル化を、塩基およびハロゲン化スルホニルを用いて処理することによって達成し、１ｂ（Ｒ１１＝ＳＯ２アリールまたはＳＯ２アルキル）を提供してもよい。１ｂ（Ｒ１１＝アリール）が得られる、１ａのアリール化はまた、アミドのパラジウムによって触媒されるＮ−アリール化（例えば、Yin、J.; Buchwald S. Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104およびそれに引用される参考文献を参照のこと）またはアリールボロン酸もしくはアリールシロキサンを用いる、アミドの銅促進アリール化（例えば、Lam, P. et al. Synlett 2000、674-676）によって達成してもよい。
スキーム１
生成物１を形成する、カルボン酸２のアミン３との縮合]
[0044] スキーム２は、中間体カルボン酸２を製造するための種々の方法を例示する。中間体ケトン４は、還元剤（通常、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムまたはジエチルエーテルもしくはＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物）を用いる処理によって、アルコール５に還元してもよい。一製造様式では、アルコールを、推定中間体ジカルボン酸の脱炭酸後、マロン酸と縮合し、所望の中間体２を得てもよい（Jones et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2843; Beylin et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953-956.）。アルコール５はまた、６で表される、シリルケテンアセタールで処理してもよい。あるいは、アルコール５は、適した塩基（トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の存在下、無水物またはハロゲン化アシルを用いてアシル化し、５ａを得てもよく、これをまた、シリルケテンアセタール６と反応させてもよい。Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ５０＝Ｒ５１＝Ｍｅである場合には、６を、市販の供給源から得てもよい。エステル７を得るための、５（Ｊ２＝Ｊ３＝結合）の、６との縮合には、通常、三フッ化ホウ素エテレート、四塩化チタンなどといったルイス酸の存在が必要であり、ジクロロメタンなどの極性、非プロトン性溶媒中で最良に実施される。エステル７の、２への鹸化は、メタノール、ＴＨＦ、および／またはＤＭＳＯなどの共溶媒の存在下、水中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて実施してもよい。Ｒ９＝Ｒ１０＝アルキルである場合には、エステル７の加水分解は、高温（通常、８０℃）下、長時間（＞５時間）で最良に実施される。]
[0045] ケトン４はまた、低温（−７８℃〜０℃）での、９の、適当な塩基（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムまたはカリウムヘキサメチルジシリザンなど）での処理によって製造されたエステル９（Ｒ５１＝アルキル）に由来するエノラートと縮合して、エステル１０を得てもよい。中間体カルボン酸１０（Ｒ５１＝Ｈ）はまた、最初に、カルボン酸９（Ｒ５１＝Ｈ）を、少なくとも２等量の強塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジエチルアミド）で処理して、エンジオラートジアニオンを作製することによって製造してもよい。エンジオラートの作製は、０℃〜５５℃で実施することが好ましい。次いで、その場製造されたエンジオラートの、ケトン４との縮合によって、ヒドロキシ酸１０（Ｒ５１＝Ｈ）を得てもよい。Ｊ２および／またはＪ３の一方または両方がアルキレン基である場合には、中間体アルコール１０は、容易に脱水して、不飽和中間体１１および／または１２を得てもよい。脱水は、酸またはルイス酸（三フッ化ホウ素、四塩化チタンなど）水溶液などの酸性条件への１０（Ｊ２、Ｊ３＝アルキレン）の曝露によって自発的に起こり得る。中間体オレフィン１１および１２を、接触水素化（通常、水素ガスの存在下、炭素上パラジウム）によって還元して、エステル７（Ｒ５１＝アルキル）を得、これを上記のように鹸化して、カルボン酸２を製造してもよい。あるいは、オレフィン１１および１２が、カルボン酸（Ｒ５１＝Ｈ）である場合には、接触水素化（通常、水素ガスの存在下、炭素上パラジウム）によって、カルボン酸２を直接提供してもよい。アルコール１０の、１１および／または１２への脱水が、自発的に起こらない場合には、１０（Ｒ５１＝Ｈ）を２に還元してもよい。このような還元は、プロトン酸（通常、トリフルオロ酢酸）の存在下で、酸１０（Ｒ５１＝Ｈ）をシラン（通常、トリエチルシラン）で処理することによって実施してもよい。また、エステル１０（Ｒ５１＝アルキル）を、１０の２への変換に使用された同一条件下で、エステル７に還元してもよい。エステル７を、上記の条件下で酸２に加水分解してもよい。]
[0046] また、ケトン４を、シリルケテンアセタール６で処理して、ヒドロキシエステル１０（Ｒ５１＝アルキル）を提供してもよい。縮合は、０℃でジクロロメタン中、ルイス酸（三フッ化ホウ素エテレートなど）の存在下で最良に実施される。ヒドロキシエステル１０を単離してもよく、あるいは、エステル７へのその場還元を実施してもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４のうちいずれか１つ以上がＯＨである場合には、単離されていないヒドロキシエステル１０を含有する反応混合物へのトリエチルシランの添加によって、エステル７を得てもよい。あるいは、単離されていないヒドロキシエステル１０を含有する反応混合物への強プロトン酸（通常、トリフルオロ酢酸）およびトリエチルシランの添加は、エステル７を提供し得る。次いで、上記のように、エステル７の、カルボン酸２への変換を実施してもよい。
スキーム２
ケトン３からのカルボン酸２の製造]
[0047] スキーム３は、中間体ケトン４の製造方法を例示する。一経路では、２−クロロピリジン１４を、低温（−７８℃）でテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基で処理して、３−リチウム化ピリジンを位置選択的に作製することができる（Trecourt et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2409-2415.）。ピリジニルリチウム中間体は、求核付加によって、その場でオルト−クロロ−置換ピリジンアルデヒド１３と反応させ、アルコール１５を得ることができる。１５の、ケトン１６への酸化は、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化など、文献で周知である種々の条件下で達成できる。１６中のハロゲンを、還流でメタノール中ナトリウムメトキシドなどの条件を使用してメトキシ基で置換してもよい。得られたジメトキシ誘導体１７に、高温下で、ピリジン塩酸塩での処理の際に環化を行い、ジアザキサントン４ａが得られる（Trecourt et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2409-2415.）。代替経路では、２−メトキシピリジンまたは２，６−ジメトキシピリジン（１９、Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）を、テトラヒドロフラン中、メシチルリチウムなどの強塩基を用いて処理し、ピリジンの３位で位置選択的脱プロトン化を達成してもよい（Comins and LaMunyon Tetrahedron Lett. 1988, 29, 773-776.）。その場作製したリチウム化ピリジンへのアルデヒド１８の付加によって、アルコール２０を得ることができる。アルコール２０はまた、ブチルリチウムを用いるリチウム−臭素交換およびそれに続く、アルデヒド１８への添加によって、ブロモピリジン２１から製造できる（Trecourt et al. J. Chem. Res. 1979、46-47.）。２０の、ケトン２２への変換は、デス−マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化などの同様の酸化条件を使用して達成できる。ケトン２２（Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）は、これまでに記載された条件に従って、ジアザキサントン４ｂ（Ｚ＝ＨまたはＯＭｅ）へ変換できる。]
[0048] ジアザキサントン４ｃの別の合成が、スキーム３の下部に示されている。適宜置換されたピリジンカルボン酸２３は、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４の存在下での還流ＭｅＯＨ、テトラヒドロフランおよびメタノール中トリメチルシリルジアザメタン、またはＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのヨードメタンなどの条件を使用して、対応するメチルエステルに変換することができる。エステル２４（Ｚ１＝ＯＭｅ）の、シアノケトン２５への変換は、ＴＨＦなどの溶媒中ＬＤＡを用いて作製できるアセトニトリルのアニオンとの反応によって達成してもよい（例えば、Ridge, David N. et al, J Med Chem 1979, 1385）。あるいは、シアノケトン２５は、ＴＨＦ中、シアノ酢酸およびブチルリチウムの、高温での塩化チオニルを用いる処理、または塩化オキサリル／ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる処理などの周知の条件を使用して、酸２３から製造できる酸塩化物２４（Ｚ１＝Ｃｌ）との反応によって合成してもよい。ビニル性アミド２７は、市販されており、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いる処理によって、通常、２種の混合物を還流で加熱することによってケトン２６から製造してもよい。シアノケトン２５およびビニル性アミド２７の縮合のための条件を、関連するが、異なる系についての文献報告に基づいて開発した（Bondavalli et al Synthesis, 1999, 1169-1174）。通常、反応を、酸性条件（通常、酢酸）下、高温（通常、１００〜１４０℃）溶媒（通常、ＤＭＦまたはＤＭＡ）中で実施し、ケトン４ｃを得ることができる。次いで、中間体４ａ〜ｃの合成を、４の２への変換のためのスキーム２に表されるように、さらに、２の１への変換のためのスキーム１に表されるように実施してもよい。
スキーム３]
[0049] スキーム４は、中間体ケトン４ｄの合成を概説する。スキーム３に記載される方法に従って製造できる、適宜、官能基化されたピリジンアシルクロリド２４を、アセトンのエノラート（低温、通常、−７８℃で、ＴＨＦ中、アセトンおよびＬＤＡに由来する）と反応させ、ジケトン２９を得ることができる。ビニル性アミド３０への変換は、高温下（通常、還流で）、トルエン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて達成することができる。ビニル性アミド３０は、ＴＨＦなどの極性溶媒中、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドまたはＬＤＡなどの塩基を使用して脱プロトン化してもよい。得られたエノラートを、求核付加と、それに続くマイケル付加／レトロマイケル脱離によって塩化アシル３１と反応させ、ピラノン３２を得てもよい。ピラノンは、高温下で、酢酸およびＤＭＦの混合物などの酸性および極性溶媒中、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源と処理し、ピリドンの形成およびジアザキサントン４ｄへの環化を誘導してもよい。中間体４ｄは、４の２への変換のためのスキーム２に表されるように、さらに、２の１への変換のためのスキーム１に表されるように合成してもよい。
スキーム４]
[0050] スキーム５では、一連のクロロ置換ジアザキアンテンの合成およびその後の誘導体化を例示する。中間体３３は、スキーム３およびスキーム２において上記で記載される合成に従って製造してもよい。Ｎ−オキシド中間体３４への酸化は、ピリジンＮ−オキシドの製造のために知られる条件、例えば、ジクロロメタンまたはＭｅＲｅＣ３中、ｍＣＰＢＡおよびジクロロメタン中、過酸化水素などの下で達成してもよい（Coperet et al J. Org. Chem. 1998, 63, 1740.）。Ｎ−オキシド中間体３４は、適当な塩素化試薬（好ましくは、共溶媒の不在下、亜リン酸オキシクロリド、ＰＯＣｌ３）を用いて処理し、クロロジアザキサンテン３５を得てもよい。３５のカルボン酸３６への加水分解は、２から７の製造のために上記で記載される条件下で、好ましくは、ＤＭＳＯの不在下で達成してもよい。カルボン酸３６は、２および３から１ａの製造のために上記で記載されるようにアミド３７に変換してもよい。]
[0051] 高温（通常、１３０℃）下での、クロロ−ジアザキサンテン３７の、アミン（ＮＨＲ１２Ｒ１３）での置換によって、３９ａを提供してもよい。あるいは、３７に、金属媒介性クロスカップリング反応を行い、３９ｂを得てもよい。例えば、鈴木カップリングは、高温下（通常、１００℃）で、適当な溶媒または溶媒組合せ（ＤＭＦ、トルエン／エタノール、１，４−ジオキサンなど）中、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）および水性塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）の存在下、アリール、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルで、３７の処理によって達成してもよい。クロリド３７はまた、当業者に公知の、種々のその他の金属媒介性クロスカップリング反応を行ってもよい［例えば、de Meijere, A., & Diederich, F. (2004). Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. (2nd ed.): John Wiley & Sons参照のこと］。また、クロリド３７に、ヒンダード第二級アミン塩基（好ましくは、ジイソプロピルアミン）の存在下、触媒ヨウ化第一銅を使用して、パラジウム触媒（好ましくは、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、アルキンを用いて、ソノガシラまたはスティーブンス−カストロクロスカップリングを行い、アルキン３９ｃを得てもよい。また、クロリド３７を、ハロゲン化アリールのパラジウム触媒環化のための公知の方法のもと、ニトリル３９ｄに変換してもよい（Sundmeier, M. et al, Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513）。例えば、高温（通常、１２０℃）で、極性溶媒（通常、ＤＭＦ）中、パラジウム触媒（通常、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ））の存在下、シアン化物供給源（通常、亜鉛シアン化物）と３７を用いる処理によって、ニトリル３９ｄが提供される。ニトリル（Nitile）３９ｄはまた、カルボン酸（Ｒ５＝ＣＯ２Ｈ）を得るための水酸化物（通常、水酸化カリウム）による最初の加水分解を含み、次いで、これを、２から１ａの製造のために記載されるように、第一級または第二級アミンと縮合して、カルボキサミド３９ｅを得てもよい２段階手順でアミド３９ｅに変換してもよい。クロリド３７はまた、Jean-Yves Legros et al. (Tetrahedron 2001, 57, 2507)によって記載されるようにケトン３９ｆに変換してもよい。同様の変換を、クロロ酸３６で実施し、３８ａ〜ｆを得、これらを、２および３から１の製造のために上記に記載される上記の条件に従って３９ａ〜ｆに変換してもよい。ラセミ中間体３３〜３８または実施例化合物のいずれも、当業者に公知の種々の方法のいずれかによって精製された、単一鏡像異性体に分離してもよい。
スキーム５]
[0052] ２−（パラ置換フェニル）−ジアザキアンテンを、スキーム６に表されるようにさらに合成してもよい。フェノール４０ａ（Ｒｘ＝ＯＨ）は、ミツノブ条件下（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１、１９８１）でアルキル化してもよい。テトラヒドロフラン中、ホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）およびアルキルアゾジカルボキシレート（好ましくは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下での、アルコール（ＲｙＯＨ）で４０ａを処理して、エーテル４０ｂを提供してもよい。チオエーテル（例えば、４１ａ、Ｒｘ＝ＳＭｅ）を、いくつかの酸化剤のいずれか、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸およびオキソンを用いる処理によって、スルホキシドまたはスルホン４１ｂに酸化してもよい。カルボン酸４２ａを、安息香酸のベンズアミドへの変換のための無数の方法のうち多数を使用してベンズアミド４２ｂに変換してもよい。好ましくは、４２ａの、極性、非プロトン性溶媒（通常、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中、第三級アミン塩基（通常、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）および第一級または第二級アミンの存在下での活性化試薬（単数および複数）（通常、ＥＤＣｌなどのカルボジイミドの存在下でのＨＯＢｔ）を用いる処理によって、ベンズアミド４２ｂが得られる。アルデヒド４３ａは、適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いる還元によって、または有機金属求核試薬（アルキルまたはアリールリチウム、グリニャール試薬など）を用いる処理によってアルコール４３ｂに変換してもよい。同様に、ケトン４４ａを、有機金属求核試薬と縮合して、第三級アルコール４４ｂを提供してもよい。
スキーム６
フェニル置換された５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンの生成]
[0053] （定義）
以下は、本明細書および特許請求の範囲で用いる用語の定義である。本出願で特に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲を通じて、基または用語に関して提供される最初の定義は、単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。]
[0054] 用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子（好ましくは１〜６炭素原子）を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基、すなわち１〜４炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に添え字で数字がある場合、その添え字は、特定の基が含むかもしれない炭素原子の番号をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖のアルキル基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。添え字「０」は結合を指す。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ０〜２）アルキルまたは（Ｃ０〜２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。]
[0055] 用語「置換アルキル」が指すのは、上記と同義のアルキル基であって、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合した場合、それらは結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、ただし水素ではない］
からなる群より選択される１、２、または３つの置換基を有するものである。それぞれのＲａおよびＲｂ基（但し、水素を除く）、およびそれぞれのＲｃ基は適宜、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの炭素もしくは窒素原子の、可能ないずれかの箇所で３つまでのさらなる置換基と結合し、この置換基は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合に、これらの環系は下で定義しており、したがって０、１、２、または３つの置換基を有することができ、それも下で定義している。]
[0056] 当業者が理解することは、命名「ＣＯ２」が本明細書で用いられる場合、これは



の基を指すと意図されることである。]
[0057] 用語「アルキル」が別の基と一緒に用いられる場合（例えば、「アリールアルキル」のように）、この結合は、置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」が指すのは、上記と同義の置換アルキル基であって、置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）のものである。したがって、用語「アリール（Ｃ０〜４）アルキル」は、少なくとも１つのアリール置換を有する置換低級アルキルを含み、また別の基と直接結合したアリール［すなわち、アリール（Ｃ０）アルキル］も含む。]
[0058] 用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子のアルケニル基であって、１つの二重結合を有するものが最も好ましい。]
[0059] 用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子のアルキニル基であって、１つの三重結合を有するものが最も好ましい。]
[0060] 用語「アルキレン」は、１〜１２炭素原子（好ましくは１〜８炭素原子）を有する、二価の、直鎖または枝分かれ鎖の炭化水素基を指し、例えば｛−ＣＨ２−｝ｎ（ここで、ｎは１〜１２であり、好ましくは１〜８である）である。低級アルキレン基、すなわち、１〜４炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、上記と同義のアルケニルおよびアルキニル基の二価結合基を指す。]
[0061] 置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に関して言及される場合、これらの基は、置換アルキル基に関して上記と同義の置換基の１〜３つで置換される。]
[0062] 用語「ヘテロアルキレン」は、２〜１２炭素原子、好ましくは２〜８炭素原子（ここで直鎖における１または２の 炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択されるヘテロ原子によって置換される）を有する、飽和および不飽和の、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指すために本明細書で用いるしたがって、用語「ヘテロアルキレン」には、二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基（下で定義している）、並びにアルキル鎖にヘテロ原子の組み合わせを有する、アルキレンおよびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書で「ヘテロアルキレン」には、−Ｓ−（ＣＨ２）１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、などの基が含まれてもよい。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される、２つの隣接する原子を持たないことが好ましい。用語ヘテロアルキレンで添え字が用いられている場合（例えば、Ｃ２〜３ヘテロアルキレンのように）、その添え字はヘテロ原子の他に、その基における炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２などの基が含まれてもよい。]
[0063] 用語「置換ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキレン鎖における窒素または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合している（または、その基で置換されている）、上記と同義のヘテロアルキレン基を指す。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基に関して上で列挙したものから選択される基で置換されるか、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されてもよい。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈ
［式中、
Ａ１は結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；
Ａ２は結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−（ここで、前記Ａ２アルキレン基は分岐鎖または直鎖で、置換アルキレンについて本明細書で定義されているように適宜置換される）であり；
Ｒｈは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；
並びにＲｄは、水素、アルキル、および置換アルキル（本明細書で定義されているのと同義）から選択されるが、但し置換ヘテロアルキレンについて、Ａ１、ＱおよびＡ２がそれぞれ結合である場合にＲｈは水素でない］
から選択される基で置換されてもよい。Ｒｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。]
[0064] 用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を含む。]
[0065] 用語「アルキルチオ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキル基によって置換された硫黄原子を指す。例えば、用語「チオアルキル」は、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基などを含む。]
[0066] 用語「アルキルアミノ」は、上記と同義のアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基を指す。例えば、用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキル基を含む（ここで、Ｒは水素が好ましいが、上記と同義のアルキルまたは置換アルキルを含んでもよい）。]
[0067] アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキルに関して添え字が用いられている場合、その添え字は、ヘテロ原子の他にその基が含み得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、一価のＣ１〜２アミノアルキルには、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２−ＮＨ２の基が含まれる。低級アミノアルキルには、１〜４炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノには、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の基が含まれる。単独で用いられる「アミノ」は、ＮＨ２基を指す。「置換アミノ」は、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上述したように置換されるアミノ基を指し、例えば用語アルキルアミノおよびアシルアミノ［−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ］が含まれる。アミノが、さらなる定義もなくモノ置換として命名される場合、余分な窒素原子価（nitrogen valence）は水素である。例えば、用語「アルキルアミノカルボニル（ハロ）０〜１アリール」は、一般式：



の基によって記載される。]
[0068] アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は、一価または二価であってもよい。「一価」とはその基が一の原子価（すなわち、別の基と結合する能力）を有することを意味し、「二価」とはその基が二の原子価を有することを意味する。したがって、例えば一価アルコキシには、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルなどの基が含まれ、一方で二価アルコキシには、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−などの基が含まれる。]
[0069] 理解されるべきことは、全ての基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルなどを含む）の選択は、安定な化合物を提供するために当業者によって行なわれるということである。したがって、例えば式Ｉの化合物において、Ｇが、環Ａの窒素原子（Ｎ＊）に結合しており、かつアルコキシまたはアルキルチオ基から選択される場合、そのアルコキシおよびアルキルチオ基は、環Ａ（Ｎ＊で）に直接結合する少なくとも１つの炭素原子を有しており、前記窒素原子から少なくとも１原子離れた酸素または硫黄原子を有する。]
[0070] 用語「カルボニル」は、二価カルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。用語「カルボニル」が別の基と一緒に用いられる場合（例えば、「ヘテロシクロカルボニル」のように）、この結合は、置換カルボニルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「ヘテロシクロカルボニル」は上記と同義のカルボニル基であって、置換基の少なくとも１つがヘテロシクロ（例えば、モルホリニル）である基を指す。]
[0071] 用語「アシル」は、有機基と結合したカルボニル基を指し、より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅの基を指す。基Ｒｅは、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち、置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択することができる。Ｒｅがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合に、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３の基で適宜置換される。]
[0072] 用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基



が有機基と結合したもの（ＣＯ２Ｒｅ）を指し、また式Ｉの化合物において有機基と結合した二価の基である−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−（ここでＲｅは、アシルについて上で定義したのと同じ）も指す。カルボキシ基に結合する有機基は、一価［例えば、−ＣＯ２−アルキルもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル］または二価［例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど］であってもよい。したがって、式Ｉの化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」になることができると記載される場合、これは、−ＣＯ２−および−ＣＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ２−がＧの選択を包含することが意図される（この場合、Ｒｅ基は二価基である例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価アミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される）。]
[0073] 用語「スルホニル」は、式Ｉの化合物において、有機基と結合したスルホキシド基［−Ｓ（Ｏ）２−］を指し、より具体的には、一価の基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅの基を指す。同様に、用語「スルフィニル」は、式Ｉの化合物において、有機基と結合した［−Ｓ（Ｏ）−］基を指し、より具体的には、一価の基−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅの基を指す。また、スルホニルもしくはスルフィニル基は二価であってもよく、その場合にＲｅは結合である。Ｒｅ基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上で列挙したものから選択されるが、但しＲｅは水素ではない。]
[0074] 用語「シクロアルキル」は、３〜９（好ましくは３〜７）炭素原子を有する、完全飽和および部分的に不飽和な炭化水素環を指す（また、このことから、「シクロアルケニル環」として知られる炭化水素環も含まれる）。用語「シクロアルキル」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換アルキル基について上記と同義の定義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０、１、２、もしくは３の置換基を有する環が含まれる。用語「シクロアルキル」には、これと縮合した第２の環を有するような環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環が含まれる）、または３〜４炭素原子の炭素炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。]
[0075] したがって、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環系：



などが含まれ、それらは適宜、環の可能な原子で置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および



が含まれる。]
[0076] 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを指す。]
[0077] 用語「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。]
[0078] 用語「ハロアルコキシ」は、１またはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。]
[0079] 用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチル、および２−ナフチルを指す。用語「アリール」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０、１、２、もしくは３の置換基を有するような環が含まれる。また、アリール（特に、フェニル基）と結合している２つの置換基は、縮合環もしくはスピロ環（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリールのようなさらなる環を形成するのに加わってもよい。アリールがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。]
[0080] したがって、アリール基の例には、



などが含まれ、それらは適宜、いずれかの可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されたフェニルである。]
[0081] 用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、または「ヘテロ環」は同じ意味で用いることができ、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する（前記ヘテロ原子には環が含まれ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を１〜３つ有する）、置換および無置換非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むような基のそれぞれの環は、酸素もしくは硫黄原子を１もしくは２および／または窒素原子を１〜４含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ未満でなければならず、さらに環が少なくとも１つの炭素原子を含まなければならない。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、可能な任意の窒素または炭素原子で結合してもよいる。ヘテロシクロ環には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）、からなる群より選択される０、１、２、もしくは３の置換基が含まれ得る。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。]
[0082] 単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。代表的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。]
[0083] 式Ｉの化合物における、ヘテロシクロ基には、



が含まれ、それらは適宜置換されてもよい。]
[0084] 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する、置換および無置換芳香族の、５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基（前記ヘテロ原子を含む環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有することが好ましい）を指す。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１もしくは２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４窒素原子を含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、またそれぞれの環の少なくとも１つには炭素原子が含まれる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な（fully）芳香族環を含まなければならないものの、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、可能な任意の窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれてもよい。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および／または前述した基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。]
[0085] 単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。]
[0086] 二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。]
[0087] 代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。]
[0088] 式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基には



などが含まれ、それらは適宜、可能な任意の炭素または窒素原子で置換されてもよい。芳香族環はまた、環の中の連続した円によっても表される。]
[0089] 特に断りがなければ、具体的に命名されるアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）、またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及している場合、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上で列挙したものから選択される０〜３（好ましくは０〜２）の置換基を有する環を含むことが意図されている。]
[0090] 用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。]
[0091] 用語「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指す。したがって、この用語にはシクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されてもよく、その場合に置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上で列挙したものから選択される。]
[0092] 用語「不飽和」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、その環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。]
[0093] 用語「適宜置換された」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、その環または基は、置換または無置換であってもよい。]
[0094] 本明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間体化合物を提供するために、当業者によって選択されてもよい。]
[0095] 式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それも本発明の範囲内にある。特に断りがなければ、本発明の化合物への言及には、それの塩への言及も含まれることが理解される。用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される、酸性および／または塩基性の塩を指す。また、用語「塩」には双性イオン（分子内塩）が含まれてもよく、例えば式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましく、例えば、陽イオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない、許容される金属およびアミン塩などがある。しかし、他の塩も有用となることができ（例えば、単離または精製の段階においてであり、それは製造時に用いられ得る）、したがってこれらも本発明の範囲内で考慮される。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物に、酸または塩基の一定量（例えば、等量）を、塩が沈殿するような溶媒中または水性溶媒中で反応させて、続いて凍結乾燥することにより形成できる。]
[0096] 代表的な酸付加塩には、酢酸塩［例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により形成される塩］、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で示されている塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩（undecanoates）などが含まれる。]
[0097] 代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩［例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン］または類似の医薬的に許容されるアミンを有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、ジアルキル硫酸塩（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など）、長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物など）、およびアルアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの薬剤で四級化されてもよい。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が含まれる。]
[0098] 本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物（例えば水和物）もまた考慮される。用語「プロドラッグ」が指す化合物は、患者に投与することによって、代謝または化学プロセスによる化学変換を起こして、式Ｉの化合物並びに／あるいはそれの塩および／または溶媒和物を提供する。インビボで変換され、生物活性剤を提供する化合物（すなわち、式Ｉの化合物）はいずれも、本発明の範囲と精神においてプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されてプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成して、式Ｉの化合物それ自体を提供することができる。そのようなプロドラッグは経口的投与が好ましい、というのも加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるからである。非経口投与は、エステル自体が活性の場合、または加水分解が血液中で起こる場合などに用いてもよい。式Ｉの化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルに例には、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル］、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル］、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる、他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の通常の技術によって製造され得る。]
[0099] プロドラッグの様々な形態は当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methodsin Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)
を参照。それぞれは、本明細書で引用により援用されている。]
[0100] 式Ｉの化合物およびそれの塩は、それらの互変異性型（水素原子が分子の他の部分に置き換わり、したがって分子の原子間の化学結合が再編成される）で存在してもよい。全ての互変異性型は、それらが存在し得る限り、本発明の中に含まれていることが理解されるべきである。さらに本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有してもよく、また１またはそれ以上のキラル中心を含んでもよいので、エナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在し得る。本発明には、そのようなあらゆる異性体、さらにはシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物が含まれる。化合物（またはその不斉炭素）の立体配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について具体的に言及していない場合、そのような異性体のいずれかまたは１以上の異性体の混合物が意図される。製造方法において、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造された場合、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離できる。]
[0101] 所望により、構造Ｉの化合物を、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下薬または抗高脂血症薬または脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤および／または抗骨粗鬆症薬などの１種または複数のその他の種類の治療薬と組み合わせて使用してもよく、これは、同一投与形で、別個の経口投与形で経口的に、または注射によって投与してもよい。]
[0102] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい免疫抑制剤には、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸、インターフェロン−β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、ＦＫ−５０６または抗ＩＬ−２が含まれる。]
[0103] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗癌剤には、アザチピリン（azathiprine）、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどが含まれる。]
[0104] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗ウイルス薬には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ビダラビンなどが含まれる。]
[0105] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗炎症薬には、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカムなどのｃｏｘ−２阻害剤、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンジアセタートなどのステロイド、金チオリンゴ酸ナトリウムなどの金化合物、テニダップなどのＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体、インフリキシマブ［Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．］、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、ＬＥＡ２９Ｙ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３などの抗体、ＣＤ４０およびＣＤ１５４（「ｇｐ３９」としても知られる）間の相互作用を遮断する薬剤、例えば、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に特異的な抗体、エタネルセプトなどの融合タンパク質、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４ｇｐ３９から構築される融合タンパク質（例えば、ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、デオキシスパガリン（ＤＳＧ）などのＮＦ−κＢ機能の核移行阻害剤などの阻害剤が含まれる。]
[0106] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗真菌薬には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンＢなどが含まれる。]
[0107] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、またはセファレキシンが含まれる。]
[0108] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）が含まれる。]
[0109] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい脂質低下薬、抗高脂血症薬、または脂質調節剤には、１、２、３種またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸捕捉因子、および／またはニコチン酸並びにその誘導体が含まれる。]
[0110] 本明細書において使用されるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、同第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、同第５，７６０，２４６号、同第５，８２７，８７５号、同第５，８８５，９８３号および１９９８年１０月２０日に出願された米国出願番号第０９／１７５，１８０号（今では米国特許第５，９６２，４４０号）に開示されるＭＴＰ阻害剤が含まれる。上記の特許および出願のそれぞれにおいて開示される好ましいＭＴＰ阻害剤のそれぞれが好ましい。]
[0111] 上記の米国特許および出願のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。]
[0112] 本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、および同第５，７６０，２４６号に記載される好ましいＭＴＰ阻害剤が含まれる。]
[0113] 最も好ましいＭＴＰ阻害剤として、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドがある。]
[0114] 脂質低下薬は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤であってもよく、これらに限られないが、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるものなどのプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に開示されるシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。本明細書において使用され得るその他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、これらに限られないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号に開示されるセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号に開示されるアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるイタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示される塩野義−アストラ／ゼネカビサスタチン（ＺＤ−４５２２）および米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されるメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示される６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、サールのＳＣ−４５３５５（３置換グルタル酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されるメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示される３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示される２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるものなどのオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６ Ａ２号に開示されるメビノリンのケト類似体（ロバスタチン）並びに米国特許第５，５０６，２１９号および同第５，６９１，３２２号に開示されるキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。]
[0115] さらに、本明細書において使用するのに適したＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。]
[0116] 本明細書において使用するのに適したスクアレンシンセターゼ阻害剤として、これらに限られないが、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートをはじめとするBiller et al., J. Med. Chem., Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871 (1988)によって開示されるもの、並びに例えば、米国特許第４，８７１，７２１号および同第４，９２４，０２４号およびBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, CD., Current Pharmaceutical Design, Vol. 2, pp. 1-40 (1996)に開示されるその他の既知スクアレンシンセターゼ阻害剤が挙げられる。]
[0117] さらに、本明細書において使用するのに適したその他のスクアレンシンセターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249によって開示されるテルペノイドピロホスフェート、ファルネシルジホスフェート類似体ＡおよびCorey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 98, 1291-1293 (1976)によって開示されるプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、McClard, R. W. et al., J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 5544 (1987)によって報告されるホスフィニルホスホネートおよびCapson, T. L., PhD dissertation, Dept. Med. Chem. U. of Utah、Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary (1987年6月)によって報告されるシクロプロパンが挙げられる。]
[0118] 本明細書において使用するのに適したその他の脂質低下薬として、これらに限られないが、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなどといったフィブリン酸誘導体、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉因子、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（Ｓａｎｋｙｏ／Ｇｅｌｔｅｘ）、並びにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、Ｅｉｓａｉ Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphos-phorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙｏｋｕ）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるものなどのポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第四級アミンポリ（ジアリルジメチル塩化アンモニウム）および米国特許第４，０２７，００９号に開示されるものなどのイオネン（ionene）、およびその他の既知血清コレステロール低下剤が挙げられる。]
[0119] 脂質低下薬は、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；「TheACATinhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」、Nicolosi et al、Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85 (1998)「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30;「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」、Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), 47-50 (1996);「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti- atherosclerotic activities in experimental animals」、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways 173-98 (1995), Publisher:CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti- atherosclerotic agents」、Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25 1994);「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid- regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」、Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62 (1995)に開示されるものなどのＡＣＡＴ阻害剤またはＴＳ−９６２（アセトアミド，Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）であってもよい。]
[0120] 脂質低下薬は、ＬＤ２受容体活性のアップレギュレーター、例えば、ＭＤ−７００（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)およびＬＹ２９５４２７（コレスチン−３−オール、４−（２−プロペニル）−、（３ａ，４ａ，５ａ）−）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）であってもよい。]
[0121] 脂質低下薬は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのエゼチミブ（ＳＣＨ５８２３５）およびＳＣＨ４８４６１並びにAtherosclerosis 115,45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41、973 (1998)に開示されるものであってもよい。]
[0122] 脂質低下薬は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるものであってもよい。]
[0123] 脂質調節剤は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ５２９，４１４（トルセトラピブ）（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）およびＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５であってもよい。]
[0124] 本発明の組合せで使用してもよいＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤として、例えば、米国特許第５，４４７，９５４号に開示されるものが挙げられる。]
[0125] 好ましい脂質低下薬として、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、およびビサスタチンおよびＺＤ−４５２２がある。]
[0126] 上記の米国特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。使用される量および投与量は、医師用卓上参考書に、および／または上記で記載される特許中に示されるものとなる。]
[0127] 本発明の式Ｉの化合物は、約５００：１〜約１：５００、好ましくは、約１００：１〜約１：１００の範囲内の脂質低下薬（存在した）に対する重量比で使用される。]
[0128] 投与される用量は、患者の年齢、体重、症状、投与経路並びに投与形、投与計画、および所望の結果に従って、注意深く調整しなければならない。]
[0129] 脂質低下薬の投与形および製剤は、上記で論じられる種々の特許および出願に開示されるようなものとなる。]
[0130] 使用されるその他の脂質低下薬の投与形および製剤は、適用できる場合には、医師用卓上参考書の最新版に記載されるようなものとなる。]
[0131] 経口投与には、ＭＴＰ阻害剤を、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１日に１〜４回の範囲内の量で使用して満足のいく結果が得られる。]
[0132] 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは、約５〜約２５０ｍｇ、１日に１〜４回の量のＭＴＰ阻害剤を含む。]
[0133] 経口投与には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、医師用卓上参考書に示されるように使用される投与形で、例えば、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約４〜約２００ｍｇの範囲内の量で使用して満足のいく結果が得られる。]
[0134] スクアレンシンセターゼ阻害剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の量の投与形で使用してよい。]
[0135] 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．５〜約８０ｍｇ、より好ましくは、約１〜約４０ｍｇの量で含む。]
[0136] 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与形は、スクアレンシンセターゼ阻害剤を、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５〜約２００ｍｇの量で含む。]
[0137] 脂質低下薬はまた、ＷＯ９７／１２６１５に開示されるベンズイミダゾール誘導体などの１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、ＷＯ９７／１２６１３に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されるイソチアゾロン、およびSendobry et al「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997)およびCornicelli et al,「15- lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design、5、11-20 (1999)によって開示される１５−ＬＯ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。]
[0138] 式Ｉの化合物および脂質低下薬は、同一の経口投与形中で、または同時に服用される別個の経口投与形中で一緒に使用してもよい。]
[0139] 上記の組成物は、単回用量または１日に１〜４回の分割用量で上記の投与形で投与してもよい。患者を低用量の組合せで開始させ、高用量の組合せに徐々に上げることが賢明であってもよい。]
[0140] 好ましい脂質低下薬として、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、またはセリバスタチン並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルがある。]
[0141] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいその他の抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤をはじめとする抗糖尿病薬または抗高血糖薬または、好ましくは、本発明の式Ｉの化合物とは異なる作用機序を有するその他の抗糖尿病薬のうち１、２、３種またはそれ以上であってもよく、これらとして、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはメグリチニド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられる。]
[0142] その他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖薬、好ましくは、メトホルミンまたはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくは、メトホルミンＨＣｌなどのビグアナイドであってもよい。]
[0143] 抗糖尿病薬が、ビグアナイドである場合には、構造Ｉの化合物は、約０．００１：１〜約１０：１、好ましくは、約０．０１：１〜約５：１の範囲内のビグアナイドに対する重量比で使用される。]
[0144] その他の抗糖尿病薬はまた、スルホニル尿素、例えば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号に開示される）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、その他の既知スルホニル尿素またはβ−細胞のＡＴＰ依存性チャネルに対して作用するその他の抗高血糖薬であり得ることが好ましく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、これは、同一の経口投与形で投与してもよく、または別個の経口投与形で投与してもよい。]
[0145] 構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０２：１〜約５：１の範囲のスルホニル尿素に対する重量比で使用される。]
[0146] 経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示される）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示される）であってもよく、これは、同一の経口投与形で投与してもよく、または別個の経口投与形で投与してもよい。]
[0147] 構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５：１〜約１０：１の範囲内のグルコシダーゼ阻害剤に対する重量比で使用される。]
[0148] 構造Ｉの化合物は、チアゾリンジンジオン経口抗糖尿病薬などのＰＰＡＲγアゴニストまたはトログリタゾン［米国特許第４，５７２，９１２号に開示されるＷａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）］、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ）、ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示される）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０（ファルグリタザール）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（レグリタザル）（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（リボグリタゾン）（Ｓａｎｋｙｏ／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（バラグリタゾン）（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）またはＹＭ−４４０（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）などのその他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、好ましくは、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用してよい。]
[0149] 構造Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５〜約１０：１の範囲内の量のチアゾリンジンジオンに対する重量比で使用される。]
[0150] 約１５０ｍｇ未満の経口抗糖尿病薬の量のスルホニル尿素およびチアゾリンジンジオンを、構造Ｉの化合物とともに単一錠剤に組み込んでもよい。]
[0151] 構造Ｉの化合物はまた、インスリンなどの抗高血糖薬と、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４，４９２号に開示され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる）などのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、並びにＡＣ２９９３（エクセナチド）（Ａｍｙｌｉｎ）およびＬＹ−３１５９０２（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Ｌｉｌｌｙ）と組み合わせて使用してもよく、これは、注射、鼻腔内、吸入によって、または経皮もしくは口内装置によって投与してもよい。]
[0152] 存在する場合には、上記の製剤中で、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される量および用量で、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドなどのスルホニル尿素およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射用、肺、口内または経口）を使用してもよい。]
[0153] 存在する場合には、メトホルミンまたはその塩を、１日あたり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で使用してもよく、これは、単回用量で投与してもよく、１日に１〜４回の分割用量で投与してもよい。]
[0154] 存在する場合には、チアゾリンジンジオン抗糖尿病薬は、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用してもよく、これは、単回用量で投与してもよく、１日に１〜４回の分割用量で投与してもよい。]
[0155] 存在する場合には、インスリンを、医師用卓上参考書によって示されるような製剤、量および用量で使用してもよい。]
[0156] 存在する場合には、ＧＬＰ−１ペプチドは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，３４６，７０１号（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、同第５，６１４，４９２号および同第５，６３１，２２４号に記載されるように、経口口内製剤で、鼻腔投与によって、または非経口的に投与してもよい。]
[0157] その他の抗糖尿病薬はまた、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（テサグリタザル）（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（ベンズアミド、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（Ｋｙｏｒｉｎ Ｍｅｒｃｋ）などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト並びにMurakami et al,「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47,1841-1847 (1998)によって開示されるものであってもよい。]
[0158] 抗糖尿病薬は、２０００年１０月４日に出願された米国出願番号第０９／６７９，０２７号に開示され、それに記載される投与量を使用するＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。上記の出願において好ましいと表される化合物が好ましい。]
[0159] 抗糖尿病薬は、１９９９年９月７日に出願された米国出願番号第０９／３９１，０５３号に、および２０００年３月６日に出願された米国出願番号第０９／５１９，０７９号に開示され、本明細書に記載される投与量を使用するａＰ２阻害剤であってもよい。上記の出願において好ましいと表される化合物が好ましい。]
[0160] 抗糖尿病薬は、２００１年２月１６日に出願された米国出願番号第０９／７８８，１７３号、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるものなどのＤＰ４阻害剤、サキサグリプチン（好ましい）、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999)によって開示されるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（好ましい）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸(Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998)によって開示される、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)によって開示され、上記の参考文献中に記載される用量を使用する２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジドであってもよい。]
[0161] 本発明の式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいメグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ミチグリニド）（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）であってもよく、レパグリニドが好ましい。]
[0162] 式Ｉの化合物は、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは、約０．０５〜約１０：１の範囲内の、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤またはＳＧＬＴ２阻害剤に対する重量比で使用される。]
[0163] 式Ｉの化合物とともに所望により使用してもよいその他の種類の治療薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび／または食欲低下薬をはじめとする抗肥満症薬のうち１、２、３種またはそれ以上であってもよい。]
[0164] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい、β３アドレナリン作動性アゴニストは、ＡＪ９６７７（ラファベグロン（ｒａｆａｂｅｇｒｏｎ））（Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｌ７５０３５５（ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６８４（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Ｐｆｉｚｅｒ）または米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号および同第５，４８８，０６４号に開示されるその他の既知β３アゴニストであってもよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５（ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびＣＰ３３１６８４が好ましい。]
[0165] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいリパーゼ阻害剤は、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）であってもよく、オルリスタットが好ましい。]
[0166] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよいセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）であってもよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。]
[0167] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい甲状腺受容体アゴニストは、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）、ＷＯ００／０３９０７７（ＫａｒｏＢｉｏ）および２０００年２月１７日に出願された米国仮出願第６０／１８３，２２３号に開示される甲状腺受容体リガンドであってもよく、ＫａｒｏＢｉｏ出願および上記の米国仮出願の化合物が好ましい。]
[0168] 式Ｉの化合物と適宜組み合わせて使用してもよい食欲低下薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールであってもよく、デキサンフェタミンが好ましい。]
[0169] 上記の種々の抗肥満症薬は、式Ｉの化合物と同一の投与形で使用してもよく、異なる投与形で、通常、当技術分野で公知の投与形および投与計画で、またはＰＤＲで使用してもよい。]
[0170] 本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用してもよい抗高血圧薬として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、並びにカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬および利尿薬を含めたその他の種類の抗高血圧薬が挙げられる。]
[0171] 本明細書において使用してもよいアンジオテンシン変換酵素阻害剤として、メルカプト（−Ｓ−）部分を含有するもの、例えば、上記のOndetti et alの米国特許第４，０４６，８８９号に開示されるもののいずれかなどの置換プロリン誘導体が挙げられ、カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく、米国特許第４，３１６，９０６号に開示されるもののいずれかのなどの置換プロリンのメルカプトアシル誘導体が挙げられ、ゾフェノプリルが好ましい。]
[0172] 本明細書において使用してもよいメルカプト含有ＡＣＥ阻害剤のその他の例として、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)に開示されるレンチアプリル（フェンチアプリル、Ｓａｎｔｅｎ）；並びにピボプリルおよびＹＳ９８０が挙げられる。]
[0173] 本明細書において使用してもよいアンジオテンシン変換酵素阻害剤のその他の例として、上記の米国特許第４，３７４，８２９号に開示されるもののいずれかが挙げられ、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましく、米国特許第４，４５２，７９０号に開示されるホスホネート置換アミノまたはイミノ酸または塩のいずれかが挙げられ、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン、すなわち、（セロナプリル）が好ましく、上記の米国特許第４，１６８，２６７号に開示されるホスフィニルアルカノイルプロリンが挙げられ、ホシノプリルが好ましく、米国特許第４，３３７，２０１号に開示されるホスフィニルアルカノイル置換プロリンのいずれかおよび上記で論じられる米国特許第４，４３２，９７１号に開示されるホスホンアミデートが挙げられる。]
[0174] 本明細書において使用してもよいＡＣＥ阻害剤のその他の例として、欧州特許出願第８０８２２号および同第６０６６８号に開示されるＢｅｅｃｈａｍのＢＲＬ３６，３７８；Ｃ．Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびJap. J Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されるＣｈｕｇａｉのＭＣ−８３８；英国特許第２１０３６１４号に開示されるＣｉｂａ−ＧｅｉｇｙのＣＧＳ１４８２４（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣｌ）および米国特許第４，４７３，５７５号に開示されるＣＧＳ１６，６１７（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986) ;40:543 (1986)に開示されるセタプリル（アラセプリル、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；欧州特許第７９−０２２号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されるラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｓｔ）；Arzneimittelforschung 34: 1254 (1985)に開示されるＲｕ４４５７０（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されるシラザプリル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；FEBSLett. 165:201 (1984)に開示されるＲ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；米国特許第４，３８５，０５１号に開示されるリシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643、655 (1983)に開示されるインドラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)に開示されるスピラプリル(Schering);Eur. J. Clin. Pharmacol. 31 :519 (1987)に開示されるペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ）；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されるキナプリル（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）およびPharmacologist 26:243、266 (1984)に開示されるＣＩ９２５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）（［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されるＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。]
[0175] 好ましいＡＣＥ阻害剤として、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、およびモエキシプリルがある。]
[0176] ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤もまた、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有するという点で本明細書において使用してもよい。本明細書において使用するのに適したＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例として、米国特許第５，３６２，７２７号、同第５，３６６，９７３号、同第５，２２５，４０１号、同第４，７２２，８１０号、同第５，２２３，５１６号、同第４，７４９，６８８号、同第５，５５２，３９７号、同第５，５０４，０８０号、同第５，６１２，３５９号、同第５，５２５，７２３号、欧州特許出願第０５９９４４４号、同第０４８１５２２号、同第０５９９４４４号、同第０５９５６１０号、同第０５３４３６３Ａ２号、同第５３４３９６号および同第５３４４９２号および同第０６２９６２７Ａ２号に開示されるものが挙げられる。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：［式中、Ｚは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；Ａは、５〜８員炭素環および５〜８員ヘテロ環から選択され；Ｂ１環およびＢ２環はピリジル環であって、そのＢ１環およびＢ２環は各々、Ａ環に縮合しており、Ｂ１環は適宜、同一または別々の、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４から独立して選択される１〜３の基で置換され、並びにＢ２環は適宜、同一または別々の、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８から独立して選択される１〜３の基で置換され；Ｊ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｊ２およびＪ３は各々、結合であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、同一または別々であり、各々は独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１６、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシアルキルオキシ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、および／または（ｉｉ）可能であれば、それらが結合している原子と一緒になって、各々のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、隣接原子に位置するＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のいずれかと一緒になって、縮合環を形成し； Ｒ９およびＲ１０は、同一または別々であり、各々は独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ９およびＲ１０は一緒になってカルボニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；Ｒ１１は各々、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから独立して選択され； Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５、は、同一または別々であり、各々は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは（ｉｉ）可能であればＲ１２はＲ１３と一緒になって、および／または可能であればＲ１４はＲ１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；Ｒ１６およびＲ１７は各々、同一または別々であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択され；並びにｐは、０、１、または２である］の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項2
三環式部位：が、である、請求項１の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項3
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、シアノ、ＣＦ３、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロから選択される、請求項１〜２のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項4
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が各々水素である、請求項１〜３のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項5
Ｒ５が、水素、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロ、フェニル、ハロフェニル、アルキル（ハロ）０〜１アリール、ヘテロシクロカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルコキシ（ハロ）０〜１アリール、カルボキシ（ハロ）０〜１アリール、アルキルアミノカルボニル（ハロ）０〜１アリール、ジアルキルアミノカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アルコキシアリールアルキルアミノ、アルキルヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロシクロ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ハロアリール、ジアルキルアミノ（ハロ）０〜１アリール、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ジアルキル（ハロ）０〜１アリール、アルキル（ハロ）０〜１アリール、ヒドロキシ（ハロ）０〜１アリール、アルコキシカルボニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルカルボニルアミノ（ハロ）０〜１アリール、ジアルキルアミノスルホニル（ハロ）０〜１アリール、アルキルスルホニルアミノ（ハロ）０〜１アリール、アルキルチオ（ハロ）０〜１アリール、アミノ（ハロ）０〜１アリール、アルキルカルボニルアリール、アルキルカルボニル（ハロ）アリール、アリールオキシ（ハロ）０〜１アリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルフィニルアリール、チオキシアリール、シクロアルコキシアリール、シクロアルキルアミノカルボニル、およびシアノ（ハロ）０〜１アリールから選択される、請求項１〜４のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項6
Ｒ９およびＲ１０が、（ｉ）同一または別々であり、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０が結合している原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し；並びにＲ１１が水素である、請求項１〜５のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項7
Ｒ９およびＲ１０が各々、メチルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する、請求項１〜６のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項8
Ｚが、５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基であって、各々の基が１、２、もしくは３つの基（すなわち、Ｒｍ、Ｒｎ、および／またはＲｏ）で置換され、それらが同一または別々であって、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；ｐが、０、１、または２であり；ＲａおよびＲｂが、同一または別々であり、各々は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択されるか、あるいは（ｉｉ）可能であれば、それらは結合している原子と一緒になり、ＲａがＲｂと一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；並びにＲｃが各々、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択される、請求項１〜７のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項9
Ｚがであり；ＲｍおよびＲｎが各々、同一または別々であり、水素、−ＣＯ１〜２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲｃ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｆ、シアノ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ＲａおよびＲｂが、（ｉ）同一または別々であり、各々が、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロを形成し；並びにＲｃが、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項10
Ｚが、であり；並びにＲｎが、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉＰｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＦ３）、である、請求項１〜９のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項11
式：［式中、Ｒ４が、水素、メチル、クロロ、イソ−プロピルチオ、エテニル、フェニル、シアノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−モルホリニルであり；並びにＲ５が、クロロ、ジメチルアミノ、であり、Ｘａが、水素またはフルオロであり、並びにＸｂが、から選択される］を有する、請求項１〜１０のいずれかの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
請求項12
請求項１〜１１のいずれかの式の化合物の治療上有効な量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患および炎症性または免疫疾患から選択される疾患または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用。
請求項13
疾患または障害が、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される、請求項１２の化合物の使用。
請求項14
請求項１〜１１のいずれかの化合物およびそれに用いる医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項15
請求項１〜１１のいずれかの化合物、並びに免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、抗高脂血症薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症剤を含む、複合薬剤であって、ここで、抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上の、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、インスリン、および／またはメグリチニドであり；抗肥満症薬は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／または食欲低下剤であり；抗高脂血症薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；抗高血圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、および／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である、複合薬剤。